En estas dos décadas de carrera, se ha vuelto especialmente conocido por su trabajo con el director de películas de animación Hayao Miyazaki, incluyendo entre sus obras las bandas sonoras de La princesa Mononoke (1997), El viaje de Chihiro (2002), y El castillo ambulante (2004) entre otras. También se le conoce por su trabajo junto a Takeshi Kitano. Además de esto, también realiza otras composiciones, arreglos musicales y ejerce de director de orquesta. En 2008, Hisaishi compuso la banda sonora de Despedidas, película japonesa dirigida por Yojiro Takita y ganadora de un Premio Óscar en 2009 como mejor película de habla no inglesa.
